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乙酰苯胺!吉非替尼中间体6-乙酰氧基-4-氯-7甲氧基喹唑啉盐酸盐合成工优化

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汪晓平 宋华付

北京依诺泰药物化学技术有限公司 北京市 100076

【摘 要】我们以6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮为起始物合成吉非替尼.其中,制备中间体6- 乙酰氧基-4-氯-7 甲氧基喹唑啉盐酸盐时所用的反应时间大大缩短,少于文献值很多,并且反应温度也大大降低了,也低于文献值很多.

【关键词】吉非替尼

吉非替尼的合成方法在李美松和尚海萍总结的“吉非替尼合成路线图解”[1] 有七种.我们采用其中的A 法,如下图所示:以6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮(1) 为起始物,经过6- 乙酰氧基-7-甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮(A)、6- 乙酰氧基-4- 氯-7 甲氧基喹唑啉盐酸盐(B)、6- 乙酰氧基-4-(3’- 氯-4’- 氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(C) 和6- 羟基-4-(3’- 氯-4’-氟代苯胺基)-7- 甲氧基喹唑啉(D) 得到吉非替尼(2),如图1.

当我们合成化合物B 时,不像文献[2]所用好几个小时并在高温下反应.我们只用了一刻钟,并且是在常温下就反应了,得到了颜色和纯度很好的中间体B.我们认为这个原因可能是我们的氯化亚砜质量很好,而且所做的化合物A 的质量也很好.

以下是根据文献和我们的实验记录的实验过程,应大家参考:

第一步、6- 乙酰氧基-7- 甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4- 酮的合成:

将6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮14.18g,乙酸酐110ml,以及吡啶14ml 的混合物搅拌使得其全溶,然后加热至100 度2 小时.将混合物倾入冰水混合物200ml 中.将沉淀分离,用水洗涤并充分干燥,由此得到红色的6- 乙酰氧基-7-甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮17g,产率90%,1H-NMR 谱:2.3(s,3H);3.8(s,3H);7.3(s,1H);7.8(s,1H);8.1(s,1H);12.2(宽单峰,1H).

第二步、6- 乙酰氧基-4- 氯-7 甲氧基喹唑啉盐酸盐的合成:

在室温下(20-30 度), 将充分干燥的6- 乙酰氧基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4-酮15g 迅速倒入亚硫酰氯215ml 中,搅拌,反应液冒出大量气泡,用pH 试纸检测是红色的,几分钟后,反应液不再冒气泡,出现大量的白色粉末沉淀,静置一段时间后,加入乙酸乙酯,搅拌,过滤,得到白色粉末16g,产率90%,1H-NMR 谱:2.3(s,3H);3.8(s,3H);7.3(s,1H);7.8(s,1H);8.1(s,1H);6.5(宽单峰,3.6H).质谱:没有分子离子峰,主峰是本步的原料,可能是因为氘代溶剂中含有水.所做的产物中与主体分子相比,含约4 分子盐酸,即喹唑啉上的两个碱性氮原子的每个与两个盐酸分子结合.

乙酰苯胺的制备:乙酰苯胺

第三步、6- 乙酰氧基-4-(3’- 氯-4’-氟代苯胺基)-7- 甲氧基喹唑啉的合成:

充分干燥的第二步的产物,吡啶,异丙醇420ml 充分混合溶解(反应液需呈碱性),然后加入3- 氯-4- 氟代苯胺9.33g,混合物搅拌并加热至90 度1 小时.将混合物冷却至室温并将沉淀分离,依次用异丙醇和甲醇洗涤,然后干燥,由此得到6- 乙酰氧基-4-(3’- 氯-4’- 氟代苯胺基)-7- 甲氧基喹唑啉16g,80%.1H-NMR 谱:2.4(s,3H);4.0 (s,3H);7.5(t,1H);7.6(s,1H);7.75(m,1H);8.05(m,1H);8.8(s,1H);8.95(s,1H),11.5(宽单峰,1H).

乙酰苯胺 视频时长:00:13 乙酰苯胺 播放:47524次 评论:6426人

说明:此步中加入吡啶很重要,它可以中和原料中的盐酸,使得反应液呈碱性,这样反应可以进行下去.

本论文是与北京福瑞康正药物技术研究所的孙学伟合作完成的(2012 年2 月至4月),在此深表感谢.

参考文献

[1] 李美松. 尚海萍. 吉非替尼合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志,201142(10):796-798.

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